Depuis le 1er mars, sur les campus de l’Institut Pasteur de Lille et de la Faculté des Sciences et Technologies de Lille, l’U1177, l’U1167-ERL9002 et l’U1019-UMR8204 ont constitué une équipe projet pour la conception ab inito d’un inhibiteur de protéase ciblant le SARS-CoV-2 et les coronavirus apparentés. L’objectif, à l’échelle de 18 mois, est d’identifier un candidat préclinique capable d’inhiber une grande partie des virus de cette famille, qui, comme nous le montre l’expérience des 10 dernières années, est celle qui est le plus souvent en cause dans les maladies virales émergentes (SARS, MERS).

 

Le choix de la protéase 3CL pro comme cible de l’antiviral recherché a été guidé par plusieurs considérations techniques et biologiques. Pour ce qui est des considérations biologiques : 

 

  1. La protéase 3CL pro est une enzyme essentielle du cycle viral.

  2. Sa structure et le mécanisme de son activité catalytique sont connus

  3. Une homologie de séquence très grande avec les orthologues présents chez les autres coronavirus.

  4. Son expression au sein des cellules hôtes est toxique, même en absence des autres composants du virus.

  5. Plusieurs modalités d’inhibitions sont établies :

    1. Liaison au site catalytique (irréversible ou non)

    2. Liaison à l’interface de dimérisation

 

Les considérations techniques qui placent l’équipe pluridisciplinaire en situation de leadership sur ce programme compétitif sont les suivantes :

 

  1. Un test de mesure de l’activité enzymatique à haut débit a été mis en place par l’U1177. Plus de 80.000 composés ont pu déjà être criblés depuis mai 2020 par nos équipes et plus de 20 chémotypes ont été identifiés. Ces molécules sont pour la majorité des composés non électrophiles dont le développement est plus facile que des composés réactifs vis à vis des cystéines.

  2. Une sonde permettant de mesurer spécifiquement l’activité de la protéase dans les cellules infectées ou des cellules transfectées a été validée.

  3. Une longue expérience en chimie thérapeutique visant des protéases de différents types. Une collection de protéases permettant d’établir des profils de sélectivité.

  4. Plusieurs centaines de mg de 3CLpro SARS-CoV-2 recombinante, « full length », se dimérisant spontanément et enzymatiquement active ont été produits dès mars 2020, grâce à une stratégie optimisée.

  5. Grâce au système d’expression performant, la 3CLpro uniformément enrichie en isotopes 2H, 13C et 15N a été produite puis purifiée. L’accès à un spectromètre RMN à très haut champ 900 MHz, via l’IR-RMN THC, a déjà permis d’attribuer la moitié des signaux. (Figure 1).

  6. Un criblage de fragments par RMN (1H et/ou 19F) a été entrepris sur des spectromètres 600 (Institut Pasteur de Lille) et 900MHz (IR-RMN THC) équipés de passeurs d‘échantillons. Plusieurs fragments affins pour la protéase ont été identifiés.

 

 

Compte tenu de la situation sanitaire liée à l’épidémie de covid-19, la 5ème réunion nationale « RMN et problématiques industrielles (RMN-PI) » est reportée au printemps 2021. Cette réunion sera organisée à Paris. Nous vous informerons prochainement de la date de cette réunion.

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La 5e réunion nationale « RMN et problématiques industrielles (RMN-PI 2020) » se tiendra le lundi 15 juin 2020 au siège du CNRS, 3, rue Michel-Ange, Paris XVIe.

Inscription


Cette réunion est organisée par l’infrastructure de recherche en RMN à très hauts champs (IR-RMN THC, FR3050) et le réseau RMN du Grand Bassin Parisien (RMN GBP, FR2950). Elle vise à présenter les possibilités offertes par la RMN pour des problématiques industrielles. Les présentations orales seront données par des chercheurs et des ingénieurs industriels et académiques.
Télécharger le Flyer de la 5e journée "RMN et problématiques industrielles".

Programme de la réunion

L’accueil débutera à 9h. La réunion se terminera à 17h00.
Programme de la réunion

Inscription

L’inscription à cette journée est gratuite mais obligatoire.
Cliquez ici pour vous inscrire à la journée "RMN et problématiques industrielles".
La date limite pour les inscriptions est le lundi 8/6/2020. Un déjeuner est prévu pour les participants à cette journée.

Accès

La réunion se tiendra au siège du CNRS, campus Gérard Mégie, 3, Michel-Ange, Paris XVIe situé à proximité de l’arrêt « Michel-Ange Auteuil » (desservi par les lignes de métro 9 et 10 ainsi les lignes de bus 22, 52, 62 et 72). Les présentations orales seront données dans l’auditorium Marie Curie.

Une pièce d’identité sera demandée pour accéder au siège du CNRS.

Le siège du CNRS est accessible aux personnes à mobilité réduite.

Plus d’informations sur le site de la délégation Paris Michel-Ange

plan

Plan indiquant la localisation du siège du CNRS et de l’arrêt « Michel-Ange Auteuil ».

Comité scientifique et d’organisation

  • Olivier Lafon, Unité de Catalyse et de Chimie du Solide (UCCS, UMR 8181 CNRS), Université de Lille, Lille, Institut Universitaire de France (coordinateur)
  • Patrick Berthault, Nanosciences et Innovation pour les Matériaux, la Biomédecine et l’Énergie (NIMBE, UMR 3685 CNRS), CEA Saclay, Gif-sur-Yvette
  • Christian Bonhomme, Laboratoire de chimie de la matière condensée de Paris (LCMCP, UMR 7574 CNRS), Sorbonne Université, Paris, directeur adjoint du réseau RMN du Grand Bassin Parisien (RMN GBP, FR2950)
  • Franck Fayon, Conditions Extrêmes et Matériaux : Hautes Températures et Irradiation (CEMHTI, UPR 3079), CNRS, Orléans, directeur du réseau RMN du Grand Bassin Parisien (RMN GBP, FR2950)
  • Fabien Ferrage, Laboratoire des BioMolécules (LBM, UMR 7203), Univ. PSL, CNRS, Paris
  • Patrick Giraudeau, Chimie et Interdisciplinarité : Synthèse, Analyse et Modélisation (CEISAM UMR 6230 CNRS), Université de Nantes, Nantes
  • Isabelle Landrieu, Équipe de biologie structurale intégrative (ERL 9002), CNRS, Lille
  • Ewen Lescop, Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN, UPR 2301), CNRS, Gif-sur-Yvette
  • Philippe Lesot, Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d’Orsay (ICMMO, UMR 8182), Univ. Paris-Saclay, CNRS, Orsay
  • Michaël Paris, Institut des Matériaux Jean Rouxel (IMN, UMR 6502), CNRS, Nantes
  • Claire Roiland, ScanMAT (UMS 2001 CNRS), Université de Rennes 1, Rennes
  • Jean-Pierre Simorre, Institut de Biologie Structurale (IBS, UMR 5075), CNRS, Grenoble, directeur de l’infrastructure de recherche en RMN à très hauts champs (IR-RMN THC, FR3050)

 

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